▼內容轉載自《藥友匯》微信公眾號推文

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肝豆狀核變性又稱威爾遜病(Wilson's disease)屬于常染色體隱性遺傳疾病，是罕見病中的“常見病”。該疾病是由銅轉運ATP酶（ATP7B）功能缺陷導致的，會造成膽道排銅障礙，最終大量銅蓄積于肝、腦、腎和角膜等組織臟器。因此患者會出現(xiàn)肝臟損害、神經精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。

流行病學

全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90，Wilson病患病率約0.25/10000-4/10000，由于臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低。

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肝豆狀核變性可發(fā)病于任何年齡段，最常發(fā)生在5歲至35歲之間，小于10歲的患者多以肝臟癥狀首發(fā)。研究顯示，表現(xiàn)為神經精神系統(tǒng)癥狀的患者中，男性多見；表現(xiàn)為肝臟癥狀的患者中，女性多見。

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發(fā)病機制

食物中的銅通過門靜脈運輸，最終進入到維持全身銅平衡的器官-肝臟中，由于銅轉運ATP酶功能障礙導致膽道銅排泄障礙，肝臟中的銅逐漸積聚。當肝臟儲存銅的能力耗盡時，過量的非銅藍蛋白銅進入系統(tǒng)循環(huán)，沉積在各種器官中，產生肝外銅毒性。

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銅(Cu)毒性對各器官的影響

來源：Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease

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臨床表現(xiàn)及診斷

以肝臟受累為主要表現(xiàn)的Wilson病患者發(fā)病相對較早（>2歲就可能發(fā)?。窠浵到y(tǒng)病變常較肝病晚10年出現(xiàn)（通常>15歲）。很大一部分無癥狀患者是由于轉氨酶水平升高而意外確診的，或者是在家庭篩查過程中確診的。

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肝臟受累主要表現(xiàn)為血清轉氨酶水平升高以及相關癥狀，如肝腫大、門脈高壓、食管靜脈曲張等；神經系統(tǒng)癥狀可以出現(xiàn)如震顫、肌張力障礙、舞蹈障礙、流口水、吞咽困難或構音障礙的癥狀；除此以外患者還可能出現(xiàn)K-F環(huán)、葵花樣白內障、溶血性貧血等癥狀。

Wilson病患者一般通過銅代謝相關生化檢查、裂隙燈檢查角膜K-F環(huán)、血尿常規(guī)、肝功檢測、基因篩查及影像學進行檢測診斷。

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藥物治療

針對Wilson病治療的核心是促進銅的排出和減少銅的吸收，促進銅排出的藥物主要有D-青霉胺、二巰丙磺酸鈉和二巰丁二酸；減少銅吸收的藥物包括鋅劑和四硫代鉬酸銨；對于肝損傷的患者，還需護肝治療。

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D-青霉胺可通過巰基螯合銅，促進銅從尿排泄，也可誘導肝細胞金屬硫蛋白的產生，與銅結合后可減輕銅的肝毒性，是目前治療Wilson病最常用的藥物。但D-青霉胺不良反應較多，常會出現(xiàn)過敏反應及腎臟損傷，目前在歐美國家已使用曲恩汀替代，但曲恩汀在我國尚未上市。

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鋅劑可誘導腸黏膜細胞產生金屬硫蛋白，金屬硫蛋白對銅的親合力強，易于與腸黏膜細胞內的銅結合，同時可以逆轉Wilson病患者體內氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。

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根據2022年9月美國肝病學會發(fā)表的最新版Wilson病診斷和治療指導意見：所有新確診Wilson病的患者均應該啟動終生藥物治療；癥狀性Wilson病患者的初始治療應該包括一種螯合劑；無癥狀患者的治療可以用螯合劑或鋅劑。

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谷胱甘肽對治療肝豆狀核變性的幫助

國外有研究發(fā)現(xiàn)，銅與谷胱甘肽在鎂鹽及ATP的催化下可在體外合成銅藍蛋白，這為谷胱甘肽治療肝豆狀核變性提供了理論基礎。

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谷胱甘肽主要由人體肝臟合成，是細胞內最重要的非蛋白巰基化合物，含巰基極為豐富，具有抑制細胞凋亡，活性氧化還原系統(tǒng)，調節(jié)機體免疫功能等作用。

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在肝豆狀核變性治療中谷胱甘肽可以絡合細胞中的銅，并將其轉移到金屬硫蛋白（MT）中儲存，同時防止MT中半胱氨酸殘基的氧化，使更多MT半胱氨酸殘基僅用于金屬螯合。除以上作用之外，谷胱甘肽還可以治療肝豆狀核變性引起的肝臟損傷。

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來源：The role of glutathione in copper metabolism and toxicity

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國內以谷胱甘肽、D-青霉胺、二巰丁二酸作為對照治療Wilson病，3個藥物的有效率相當，而谷胱甘肽的不良反應發(fā)生率遠少于二巰丁二酸和D-青霉胺。

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飲食注意及預后

對于Wilson病患者患者日常應該避免攝入含高濃度銅的食物，如：動物內臟、豆類、貝殼類、堅果、巧克力、鴨鵝肉等，不用銅制的餐具及用具。如果日常飲用的是井水或通過銅管運輸?shù)乃瑧獧z查其含銅量，如果水的銅含量高，建議使用凈水系統(tǒng)。

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Wilson病患者需要進行長期規(guī)范的限銅抗銅治療，作為少數(shù)可治的神經遺傳病之一，經過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長；如果不遵醫(yī)囑、隨意服藥或自行中止治療，很可能會出現(xiàn)疾病進展，并可能在短期內發(fā)生終末期肝病或嚴重的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至導致死亡。

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參考文獻：

1.中國肝豆狀核變性診治指南（2021年版）

2.肝豆狀核變性診療指南（2022年版）

3.賈繼東,歐曉娟等.《2022年美國肝病學會實踐指導：肝豆狀核變性的診斷和治療》意見要點[J],臨床肝膽病雜志,2022,38(12):2709-2711.

4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.

5.張波,楊雄杰等.谷胱甘肽片治療肝豆狀核變性的臨床研究[J],中國新藥與臨床雜志,2011,30(3):199-202.

6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.

7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.